【来源：虎嗅网】
在生物医学领域，被称为“基因剪刀”的CRISPR基因编辑技术一直备受关注，用它修复一切遗传性疾病更是愿景。
近日，全球首例个性化CRISPR基因编辑疗法成功应用于一名患有罕见遗传性疾病的婴儿，为单个患者量身定制基因编辑疗法，让我们离上述愿景更近了一步。
该案例5月15日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。
接受首例个性化CRISPR基因编辑疗法的婴儿 ｜ Children’s Hospital of Philadelphia
为他量身定制一种疗法
这名婴儿叫KJ，他患有严重的代谢疾病——氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏症。
KJ是家里的第四个孩子，虽然早产但外表看起来和健康孩子没有太大差异。然而出生两天后，护士就发现了他的异常——KJ的手臂被抬起时会变得僵硬，下降过程中则会颤抖。检查发现，KJ血液中氨的水平远超正常值，随后他被紧急送往费城儿童医院，并最终确诊。
氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症是一种非常罕见的遗传性代谢紊乱，通常在新生儿期发病。数据显示，该病美国新生儿发病率约为1/1300000~1/60000，欧洲为1/300000，日本为1/320000，我国曾在405万余名新生儿筛查中确诊患儿6例，发病率约为1/680000。
这种病的危害在于，它会影响人体内尿素的代谢。正常情况下，人体在分解蛋白质的过程中会产生氨，氨会进一步在肝脏中转化为尿素，然后通过肾脏排出体外。而该病患儿由于基因突变，体内缺少氨转化为尿素过程中最为关键的酶，因此无法将氨顺利转化为尿素。
当过量的氨在体内聚集，患儿会出现高氨血症、呕吐、共济失调（身体协调能力差）、嗜睡甚至昏迷等症状，肝脏和大脑会受到损害。如果等到出现症状后再治疗，病死率会高达50%，而且患儿即使存活下来，大多数也会留下神经系统后遗症，比如智力障碍或运动功能障碍等。
由于没有针对性的治疗方法， KJ出生后一直住院接受降氨治疗，并严格饮食控制。5个月大时，他已经被列入了肝脏移植名单。
婴儿KJ与治疗他的两位研究人员丨Children’s Hospital of Philadelphia
为了改善KJ的情况，来自费城儿童医院和宾夕法尼亚大学医学部的治疗团队，决定为他量身定制一种个性化的基因编辑疗法。在加利福尼亚大学伯克利分校创新基因组研究所（IGI）研究人员的帮助下，治疗团队针对KJ体内特定的基因变异，设计了一种基于CRISPR的基因编辑疗法，并通过脂质纳米颗粒将治疗药物精准递送至肝脏细胞。
2025年2月下旬，在六个多月大时，KJ接受了第一剂个性化基因编辑疗法的注射。同年3月和4月，他又接受了两次后续剂量的治疗。
据研究团队介绍，KJ在接受治疗后没有出现严重的副作用，短期内已经显示出积极的治疗效果。他饮食中蛋白质摄入量有所增加，对氨清除药物的依赖也有所减少，目前整体健康状况良好，生长发育正常。此外，他还能像正常儿童一样从普通感冒等常见疾病中恢复，而不会出现氨在体内积累的情况。
尽管初期治疗效果令人欣喜，但研究团队也指出，长期的随访观察是必要的，以全面评估这种个性化基因编辑疗法的长期效果和潜在风险。
基因编辑疗法已经用于多种疾病，但不具备个性化
KJ接受的CRISPR-Cas9治疗，属于一种基因编辑技术，可以精确地改变患者的DNA。
科学家可以针对某段DNA序列设计向导RNA。治疗药物进入患者体内后，向导RNA识别出目标DNA序列，并将Cas9酶引导到这个位置。然后，Cas9酶从这里切断DNA的两条链，细胞识别到DNA双链断裂，触发紧急修复机制，将DNA恢复为正常的序列。
基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术已经相对成熟，正在被用于改善多种疾病患者的生活，如镰状细胞病、β地中海贫血和遗传性血管性水肿。研究者们还在尝试使用CRISPR治疗其他疾病，包括癌症、遗传性高胆固醇和部分遗传性失明 。
这种技术有可能解决90%以上的遗传疾病的致病性变异，虽然每一种变异都不常见，但所有变异相加，影响着全球数亿人。
然而，由于目前每一种基因编辑疗法都需要单独进行开发和审批，需要大量资源，当前药物开发主要集中在相对常见的基因变异上。开发者希望能以同一种药物治疗大量的同种疾病患者。对于KJ这样的罕见基因变异，传统的药物开发商没有经济动力开发治疗方法。
于是，科学家尝试建立一个基因编辑疗法模板。证明模板有效之后，开发者面对新基因突变时，仅需微小调整就可以制造出相应疗法，大大降低治疗成本、缩短研发时间并提高实用性。
基因编辑治疗开始前，KJ的母亲抱着KJ ｜ Muldoon Family
第一例个性化CRISPR基因编辑疗法
相比于之前的CRISPR基因编辑疗法，KJ治疗的特别之处在于，这种疗法是针对他个人的罕见基因变异开发的，而且从测得异常基因序列到制造出药物，耗时不到6个月。通常，这个过程需要花费数年时间和数千万美元。
这次的“极速”开发过程是这样的：
KJ出生后不久，接受基因检测并确定了异常基因。
2个月内，研究者设计多种基因编辑器，并筛选出一个最有效和精确的方法，将其命名为“k-abe”（名称中加入了KJ的名字）。
KJ5个月大时，研究者生产出用于毒理学测试的药物，并在食蟹猴中进行安全性研究，估计KJ的安全初始药物剂量。
随后，k-abe被用于携带KJ异常基因的小鼠。研究者观察到药物有效的表现，生产用于治疗的药物，并进行了有效剂量和安全性的进一步评估。
KJ6个月大时，研究者向FDA提交了新药申请并在1周后获得批准。
KJ出生后第208天，接受了第一次k-abe治疗。
此前，这个研究团队在制造基因编辑药物上进行过五六次尝试，第一次耗费了一年多，之后花费时间越来越短。这一次在患者身上实现半年完成药物制造，并获得积极的初期治疗效果，团队认为已经成功开发出了快速研发个体化基因编辑疗法的模板，并期待类似技术用于更多疾病。
个性化治疗，或将成为遗传疾病治疗的未来
作为第一例，KJ的个性化CRISPR基因编辑疗法，是在紧急情况下，治疗严重新生儿代谢疾病的一种尝试。k-abe的安全性、有效性，以及KJ的神经系统健康情况，仍然需要长时间随访评估。
如果得到验证，这个技术模板可以用于其他患者的快速个体化疗法定制，开发数百种先天性肝脏代谢缺陷相关疾病的疗法，也许还可以延伸至更多遗传疾病，改变基因编辑疗法价格昂贵的现状，成为未来个性化治疗的常规。
就像KJ的儿科医生所说，“现在还为时尚早，我们知道之后会从KJ身上学到更多”。
参考文献
[1]Musunuru K， Grandinette SA， Wang X， et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025 May 15.
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-025-01496-z
[3]https://www.statnews.com/2025/05/15/crispr-gene-editing-landmark-first-ever-single-patient-genetic-fix-nejm-reports/
[4]https://www.businesswire.com/news/home/20250515599787/en/First-Patient-Treated-with-Personalized-CRISPR-Therapy-Developed-in-Just-Six-Months
[5]Zhang Z， Tong F， Chen C， Zhang T， et al. Long-term follow-up of children with carbamoyl phosphate synthase 1 deficiency detected in newborn screening. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2023 Nov 14;52(6):721-726. English， Chinese. doi: 10.3724/zdxbyxb-2023-0359. PMID: 37986659; PMCID: PMC10764181.
本文来自微信公众号：果壳，作者：代天医、黎小球，编辑：odette
